钱琪医师，Mayo Clinic 肾病专科
急性肾损伤（AKI）定义为血肌酐急性升高（≥0.3mg/dl），伴或不伴尿量减少，可增加患者死亡率。肿瘤患者AKI 的发病率较非肿瘤患者高，超过半数（约60%）的肿瘤患者有不同程度的肾功能不全，这与恶性病变直接或间接相关。近期，来自丹麦的流行病学研究发现AKI 是肿瘤患者的常见并发症，在基线血肌酐正常的患者中，确诊肿瘤的第1 年AKI 的发病率为18% 、前5 年的发病率为27%。该研究发现，在肾癌、肝癌或多发性骨髓瘤患者中AKI的发病率较高。AKI发生的其他危险因素包括老年、基线血肌酐升高及存在高血压、心血管疾病、高脂血症及动脉粥样硬化性疾病等合并症。肾脏与癌症之间的关系十分复杂。急性肾功能不全可源于肿瘤本身，如肿瘤包块压迫造成尿路梗阻、肿瘤细胞直接侵犯肾实质，亦可源自自发或药物诱发的溶瘤综合征（TLS）释放的肾毒性代谢产物，或源自因化疗药物导致的恶心、呕吐造成的容量不足、中毒性肾小管坏死或间质性肾炎。AKI 可成为肿瘤患者的主要临床表现，甚至因存在AKI 导致无法进行积极的抗癌治疗。
肿瘤压迫造成尿路梗阻导致的AKI
尿路梗阻通常发生在晚期腹部或腹膜后肿瘤，及腹膜后肿瘤转移的患者，包括宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌及结肠癌临床症状与梗阻进展的速度及程度有关，缓慢起病及部分梗阻可无临床症状，而急性起病的单侧或双侧尿路梗阻可伴腰痛和无尿性急性肾功能衰竭（双侧梗阻）。若发现肿瘤患者可能发生了尿路梗阻，应首选腹部及后腹膜超声诊断，可见到扩张的尿路系统，逆行尿路造影亦具有诊断价值。肾造瘘术可挽救肾功能。
肿瘤直接侵犯肾脏导致的AKI
既往研究认为，高分化的淋巴瘤和白血病可直接侵犯肾实质，导致新发蛋白尿、血尿，若累及大部分肾实质，可导致急性肾功能衰竭。肾脏超声常示肾脏扩大，皮髓交界区模糊及肾脏回声弥漫增强。肿瘤浸润肾实质是预后不良的表现。多发性骨髓瘤患者可因管型肾病表现为少尿型急性肾功能衰竭。若怀疑发生上述病变，应行肾活检明确诊断，请肾内科会诊协助诊治AKI。
TLS导致的AKI
TLS的危险因素肿瘤患者易发生TLS 的危险因素包括罹患低分化肿瘤，基线血尿酸、乳酸脱氢酶（LDH）及白细胞计数水平增高（＞2.5×104/L）、存在肾功能不全。存在上述危险因素的患者若表现为急性肾功能衰竭伴高尿酸血症和（或）高磷血症，应考虑TLS。TLS的诊断TLS的诊断标准包括：① 高尿酸血症[成人血尿酸水平超过8.0 mg/dl（475.8 mmol/L），儿童超过正常值高限）]；② 高磷血症[成人血磷水平超过4.5 mg/dl（1.5mmol/L），儿童超过7.5mg/dl（2.1 mmol/L）]；③ 高钾血症（血钾水平超过6.0mmol/L）及低钙血症[校正钙水平低于7.0 mg/dl（1.75 mmol/L）或离子钙水平低于1.12 mg/dl（0.3 mmol/L）]。近期发表在《新英格兰医学杂志》[NEngl J Med 2011，364（19）：1844]的综述认为AKI不适用于诊断TLS。
TLS 的治疗自发和化疗药物诱发的TLS的主要区别在于，自发TLS的高磷血症较不突出，这部分是由于肿瘤细胞的快速生长消耗了肿瘤溶解时释放的细胞内磷。治疗存在TLS危险因素的患者需注重预防，确保容量充足，避免血容量不足和少尿，密切监测血清电解质水平。当发现患者血尿酸水平有上升趋势而需进行化疗时，可予以别嘌呤醇和（或）拉布立酶以降低因尿酸沉积在肾小管、肾小管与沉积尿酸发生反应而导致AKI发生的可能性。高磷血症可导致AKI，尤其是钙磷乘积超过58 mg2/dl2时，目前我们尚无有效治疗TLS中高磷血症的药物，治疗手段主要是增加尿量，促进尿磷排出，在急性肾功能衰竭时可行血液透析降磷。在应用拉布立酶治疗高尿酸血症时，不建议碱化尿液以增强尿酸排泄，因为碱化尿液可促进肾脏钙磷沉积导致AKI。
化疗导致的AKI
贝伐珠单抗抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗可用于治疗多种肿瘤。贝伐珠单抗可导致肾小球肾炎，表现为血尿、蛋白尿、进行性肾功能不全，也可导致AKI。蛋白尿较常见，并与贝伐珠单抗呈剂量依赖性，常规剂量治疗时，蛋白尿的发生率约为20% ~40%，剂量增大时，发生率可升至60%。多数患者表现为非肾性蛋白尿（不超过3.5 g/d），1%~1.8%的患者发展为肾病范围的蛋白尿。一般来说，发生此类不良反应的患者转归良好，多数患者的蛋白尿是一过性的，可通过中止治疗而解决，但仍应请肾内科会诊协助诊治。发生此类并发症时，应考虑更换替代化疗药物。双膦酸盐双膦酸盐是一种破骨细胞抑制剂，可用于肿瘤骨转移患者的治疗。氨羟二膦酸二钠可诱发间质性肾炎，肾小球坏死也可诱发塌陷性局灶节段性肾小球硬化，进而导致AKI。患者可表现为非少尿型AKI和（或）肾病综合征，应请肾内科会诊协助诊治，常需行肾活检明确诊断。唑来膦酸可诱导肾小管细胞的凋亡导致急性肾小管坏死，唑来膦酸相关性AKI的危险因素包括药物剂量及输注速度，大剂量及短时输注与AKI的发生有关。若患者接受此类药物治疗，应监测血肌酐水平，一旦发生AKI，建议及时停药。顺铂及异环磷酰胺顺铂及异环磷酰胺是一种烷化剂，可通过抑制DNA交联形成影响DNA合成及其功能，两者静脉给药后可直接造成肾小管损伤，严重时可造成急性肾小管坏死。除AKI外，异环磷酰胺还可造成出血性膀胱炎及膀胱移行细胞癌。这两种药物导致AKI的危险性随剂量累积而增加，一般在治疗开始几天到1 周内可发生AKI，多表现为非少尿型AKI，与肾电解质消耗（多见于顺铂的应用）及范可尼（Fanconi）综合征有关。顺铂可通过抑制远端肾小管水通道-2的表达造成肾性尿崩症。尿沉渣检查可见肾小管上皮细胞和颗粒管型。治疗这种肾毒性的关键在于预防——调整药物剂量、等渗补液及纠正电解质紊乱。氨磷汀可预防顺铂导致的肾功能衰竭，能与其他预防措施一起应用，但因药物过敏性反应及罕见的渗出性多形性红斑导致其应用受限。美司钠不能用于异环磷酰胺造成的肾小管损伤的预防。甲氨蝶呤甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，患者口服甲氨蝶呤后由胃肠道吸收，若剂量＞30 mg/m2，胃肠道吸收率约为90%。由于该类型吸收已饱和，增大口服剂量不能提高药物浓度，因此，不会导致药物中毒。甲氨蝶呤在服用后48小时内主要通过肾小球滤过及主动肾小管排泌以原型排出，滤过的和主动排泌的甲氨蝶呤可沉积在肾小管腔内；在肾小管液pH值降低（pH值＜6）时，腔内的甲氨蝶呤可导致急性肾功能衰竭（也称为结晶性肾病）。研究表明，甲氨蝶呤有直接的肾小管细胞毒性，其机制有多种，包括形成氧自由基及降低腺苷脱氨酶活性，导致肾小管细胞死亡。由于胃肠道对药物的吸收是可饱和的，口服甲氨蝶呤产生系统性毒性的危险性低。目前大剂量静脉应用甲氨蝶呤是产生毒性的主要原因，大剂量（成人＞500 mg 及儿童＞5 mg/kg）是产生药物毒性的危险因素之一。血浆甲氨蝶呤水平可提示产生药物毒性的危险性，给药后6小时内血浆药物浓度＞5 mmol/L 或12小时内＞1 mmol/L时，产生药物毒性的危险性高。其他发生系统性毒性的危险因素，尤其是发生AKI的危险因素包括容量不足和酸性尿。大多数应用甲氨蝶呤导致AKI 的患者主要表现为少尿型AKI。其他甲氨蝶呤的毒性表现为尿检示脱落的肾小管上皮细胞、上皮细胞管型，在尿液为酸性时，可见药物结晶。由于甲氨蝶呤主要经肾脏代谢，发生AKI 将进一步延缓甲氨蝶呤排出，导致血药浓度升高，毒性增加。系统性甲氨蝶呤毒性的表现主要包括黏膜炎、肝毒性（肝酶升高）、神经毒性（精神状态改变及昏迷）、肺脏毒性（肺炎）及骨髓移植。胃肠道表现出现较早，通常是产生药物毒性的首发表现。治疗甲氨蝶呤相关性AKI也需注重预防，注意调整剂量、充分水化、碱化尿液增加甲氨蝶呤的溶解度及代谢，必要时予以大剂量甲酰四氢叶酸及静脉输注谷卡匹酶（glucarpidase）。确诊为甲氨蝶呤中毒时应静脉予以甲酰四氢叶酸。谷卡匹酶是一种重组的羧肽酶，近期（2012年1月）经美国FDA批准治疗甲氨蝶呤中毒，其可将甲氨蝶呤降解为可溶性无活性代谢产物4-脱氧-4-氨基-N10甲基蝶酸（DAMPA）。对于重度中毒的患者，高通量透析可协助清除药物。
TMA相关性AKI
血栓性微血管病（TMA）是很多肿瘤的直接并发症，也通常是肿瘤化疗的并发症。TMA是一种多系统受累的疾病，主要表现
为重度的血小板减少、微血管病性溶血性贫血、精神状态改变及血小板聚集在肾脏微血管系统导致的急性肾功能衰竭，TMA 也可作为分泌黏蛋白腺瘤的临床表现之一。TMA可由一些化疗药物诱发，如丝裂霉素C、吉西他滨、α干扰素及一些抗血管生成药物，放疗及骨髓移植也可并发TMA。研究表明，同时应用他莫昔芬治疗乳腺癌亦可能增加发生TMA的风险。对肿瘤及肿瘤治疗中发生TMA的确切机制尚不明确。研究发现，在TMA肿瘤患者中，可检测到ADAMTS13（一种可剪切血管假性血友病因子的金属蛋白酶）的存在。因此，ADAMTS13缺乏可能不参与TMA的发病机制。有假说认为，因侵袭性肿瘤生长、肿瘤栓塞及肿瘤化疗介导的血管系统损伤导致的内皮细胞异常，血管生成及损伤可诱发弥漫性血管内凝血、血栓形成及微血管病。有研究支持恶性肿瘤细胞生长在TMA发病机制中的作用，该过程会导致血尿、蛋白尿和AKI。早期诊断十分重要，停用可疑药物、适当的支持治疗可控制疾病的迅速发展。除支持治疗外，血浆置换、激素、肝素、抗血小板药物治疗无获益，且对患者的生存率无影响。合并TMA的肿瘤患者预后较差，75%的患者在确诊TMA后仅存活数周。总之，肿瘤患者有发生AKI的高危素；在治疗癌症患者时，评估发生AKI的危险因素十分重要；及早预防治疗可降低AKI的发生率；如果患者发生AKI，早期诊断尽快请肾内科专家会诊可优化治疗及预后。•在确诊肿瘤后开始预防治疗，降低AKI的发生风险。应根据患者的肾小球滤过率（GFR）而不是血肌酐水平调整化疗药物剂量，最好与药剂师核实。•化疗期间，尽可能避免同时应用可疑肾毒性药物（NSAID、对比剂、有肾毒性的抗生素等）。应一直保持等容状态，若发现血容量减少，应尽快补充等渗液体。必要时慎重应用利尿剂增加尿量，促进药物排泄，降低毒性。
•对于应用甲氨蝶呤的患者，碱化尿液可减少肾内结晶形成；大剂量的甲酰四氢叶酸、谷卡匹酶及高通量透析（CVVHD）可用于治疗甲氨蝶呤中毒或超量。•对于TLS高危患者，应积极进行预防治疗，包括补充容量、监测和纠正电解质紊乱；拉布立酶可用于治疗重度高尿酸血症；重度
高磷血症可能需要进行透析治疗；烷化剂可使钙磷沉积在肾脏，导致急性磷酸盐肾病，应尽量避免应用。一些化疗药物可诱发急性肾小管坏死（ATN）或间质性肾炎；重度ATN可表现为少尿型肾衰竭，间质性肾炎常表现为非少尿型AKI；尿沉渣镜检可用于鉴别诊断，暗棕色及颗粒管型提示ATN，而白细胞尿/嗜酸性粒细胞尿可见于间质性肾炎患者；早期诊断AKI及请肾内科会诊可明确诊断，协助治疗。•接受顺铂治疗的者，氨磷汀可有效预防AKI。•血栓性微血管病（TMA）可见于进行或未进行化疗的肿瘤患者；TMA可表现为重度血小板减少、微血管病性溶血性贫血及AKI（通常为少尿型），尿沉渣可见变形红细胞、红细胞管型及蛋白尿；应尽早请肾内科会诊；TMA预后较差。
。参考文献：中国医学论坛报4月5日B4-5， 作者同意本刊节选转载）
